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國立臺灣大學化學系

遇見化學

化學生物學:等待你的探索

蔡蘊明教授 譯

 

在這個跨領域的學門中,研究工作者受限的只是他們的想法而不是他們的技術。

 

蔡蘊明譯自四月十七號出刊的美國化學與化工會誌,2006年,84期,16號,47-49頁。

原作者:Corinne A. Marasco

 

譯者前言:

十年前哈佛大學化學系率先更名為化學與化學生物學系,這反映了當時他們所看到的尖端化學研究趨勢,在這之後,許多世界著名的化學系亦陸續跟進。過去這十年間,我們台大化學系在招募新的教員時,也努力的企圖吸收一些在這方面專精的年輕研究學者。在累積了相當的教學研究人力資源後,本系即將於新的學年度在研究所的部份成立化學生物組,希望能吸引更多頂尖的優秀學生加入台大化學系,形成一個堅強的團隊。然而這些年,我常在暗自裏思考到底如何的去描述所謂的“化學生物學”,1它到底和“生物化學”有什麼差別,但必須承認,在我的心理並沒有很好的答案。數月前欣見美國化學與化工會誌上的一篇報導,就是在討論這個議題。原作者訪問了好幾位在“化學生物學”這個領域裡的專家學者,對這個問題從各個角度說明,這也包括了一位在柏克萊的研究生,從學生的觀點來禪述。看完該文後,我即產生了將之譯為中文的衝動,但一直到最近才得擠壓出一些時間做完這件事,希望能趕在大學指考公佈分數前與眾多學子分享,或能有助於準大學新鮮人對大學學系的選擇。對於已經進入我們台大化學系的大學部以及研究所的學生而言,這篇文章也應會給予各位一份學習計畫以及生涯規劃的參考。或許這篇文章並未能完全回答所有的疑問,但相信應該能提供大家對這個新興而熱門的領域一個較清晰的輪廓,畢竟要去正確的描述它是不容易的。最後讓我轉用世界頂尖的化學生物學學者,哈佛大學藝術及理學院院長傑若米諾爾斯Jeremy Knowles 2的描述來做一個結語:化學生物學就是在運用化學的方法去解決生物的課題。

1. http://www.nature.com/nchembio/journal/v2/n1/full/nchembio0106-3.html

2. http://www.nature.com/nchembio/journal/v2/n6/full/nchembio0606-293.html

 

本文

化學生物學可以被輕易的稱為“終極的團隊運動”,它是一個高度跨領域的學門,需要化學家與生物學家整合他門的知識和技術來獲得最大的能力去解決有趣而且重要的課題;然而,要說明化學生物學如何有別於生物化學、生物學、分子生物學或藥物化學則決定於到底是問什麼人。那些在這個領域的工作者都會毫不猶豫的承認,定義“化學生物學”有許多的方式。以最廣義的角度而言,化學生物學乃是利用化學的工具或思考來解決生物學的問題,或是藉著生物學來激發新化學的發展。

在美國威斯康辛大學化學與生物學系的蘿拉吉斯林(Laura L. Kiessling)教授,同時也是美國化學學會最近所新發行的一份期刊,ACS Chemical Biology,的主編,她說:「我認為化學生物學是運用化學的思考來詢問以及處裡生物的課題。」她又說:「化學生物學比較不是以瞭解自然為導向,它牽涉到開發化學原理來處理生物的單元或體系,化學生物學家能超越大自然所提供的材料,他們利用化學合成所製造出來的獨特物質來問他們的問題。」

在耶魯大學化學及分子細胞和發育生物學教授艾蘭娜謝帕茲(Alanna Chepartz)則認為:「有兩種基本上不同的化學生物學研究,一方面,化學生物學家在發展有趣而有用的化學新結構、新分子以及新的合成策略,而這些都是由於在生命體系裡面所看到的複雜結構以及生物合成而得到之靈感;在另一方面,化學生物學家在合成一些結構上與天然物毫無關係的分子,這些分子所具有的性質卻可以讓科學家能去面對生物的問題,而這些問題是無法用任何其它的方法來處理的。」有一些 謝帕茲教授的學生畢業後在一些頂尖的學術機構工作,但也有一些學生進入了工業界,從事各種不同領域的工作,謝帕茲教授說:「對那些喜歡設計及合成分子而同時又立志於解決重要的生物問題之人而言,這實在是一個很棒的領域,化學生物學仍然是一片大部份未知的土地,對於那些具有創意而且願意跨足兩個領域的人而言,充滿了機會。」

在美國麻州劍橋的阿瑞雅德(Ariad)新藥開發公司的研究主任提姆克雷克森(Tim Clackson)正是這樣的一個具有創意的人,當被問到如何定義化學生物學時,他回答說:「當我看見它時我就知道。」他進一步的說明:「化學生物學具有一個比較突出的焦點,在於積極的運用化學而非簡單的使用已有的化學試劑而已;例如,你可以利用化學來製造一個新的探針去處理一個特定的未解決之生物體系的問題。」

克雷克森是一個生物學的博士,在他的生涯中慢慢的轉變成一個化學生物學家。阿瑞雅德公司是一個發明小分子藥物的公司,在這個目標下,他說:「具有一個化學生物學的背景是很珍貴的,一個對生物學毫無知識的人去進行以化學為主的藥物開發是相當缺乏效率的,因為你需要瞭解那些生物活性測試的結果所代表的意義,而且能認出那些不尋常而有趣的資訊;相反的,那些在藥物開發中站在生物一邊的人,則需要知道化學家能或不能做出一些較好的化合物。」 克雷克森強調,他具有很好的能力來整合這兩個領域,瞭解雙方的極限,並建立雙方的管道,進而導致成功的藥物開發,他說:「這並不是說一個受到傳統訓練的化學家或生物學家無法做到,但是化學生物學的背景是很有價值的。」

「化學生物學家是新藥開發或組合化學(combinatorial chemistry)的最佳人選」,有機化學的博士,同時也是在美國田納西州孟菲斯市 聖猶大兒童研究醫院新成立的化學生物與治療部主任吉普林蓋(R. Kiplin Guy)如是說。他從1990年代中期就在化學生物學的領域工作,在聖猶大,他的工作是在針對罕見疾病(orphan disease)尋找的新治療方法。這些失調病症影響不到二十萬人,他之所以到 聖猶大就是因為在那裡有機會將化學生物學盡情的發揮。大部份的小兒癌症實際上就是屬於罕見疾病,蓋的研究小組研究的對象是一些蛋白質受體,這些受體是治療各種小兒癌症的目標物。

蓋說:「化學生物學從任何一個角度來看都是一個新的領域,頭十年我們掙扎著企圖去定義它。過去我不覺得化學生物學與傳統的醫藥化學有什麼差異,只不過它們的目標不同而已,然後我們才開始進而做出一些不同的事情,利用一種有別於基因學或化學的技術來研究生物學。」他進一步說明「我們化學生物學家掌握了兩個優勢,一個是我們研究活體動物對劑量的即時變化情形,此外我們的做法與改變蛋白質的生化反應之方式在根本上完全不同,我們不是清除那些蛋白質,而是改變它們的功能。」他與生物學家針對他們的目標物,藉著工業標準的儀器和自動化裝置進行高速的生化及細胞化驗,去篩選高達上百到上千的化合物,「針對那些疾病,我們製造了許多獨特的資料庫以進行新藥開發以及先導藥物的最佳化。在機制上你們可以將我們視為在建立一個工業標準的平台,我們用這個平台將非傳統的目標物轉變成為有效的產品。」

麥克舒茲(Michael Shultz)在麻州劍橋的諾華生醫研究院(Novartis Institute for Biomedical Research)研究腫瘤化學,他認為化學生物學是新藥開發的要素,他說:「我們嘗試去設計一個只會對我們想要調整的生物體系有影響的藥物,如果對人體有副作用,化學生物學家會去尋找造成這些副作用的原因,並且設計一個新的分子或是尋找方式去避免這些副作用的產生。」

舒茲一直對化學生物學很有興趣,當初他在選擇唸博士的研究所時,就決定可以走傳統合成化學的路,或從事以瞭解生物過程為前題的合成工作,尤其是與愛滋症相關之蛋白質交互作用的抑制劑。人們常有一種錯誤的想法,認為化學生物學家博而不精,舒茲認為「化學生物學需要你瞭解各個領域,這樣你才能擁有一個大的工具箱。當你能與那些幫你測試化合物的生物學家說同樣的語言時,進展就會變快。你必須知道如何將生物的問題轉換成化學的語言,才能從一個化學的角度來審視,然後設計可能解決那個生物問題的分子。對於每一個合成出來的新分子,你都要問:這個修飾是否影響了甲或乙?」

在加州大學柏克萊分校化學系,化學生物學程的研究生派屈克侯德(Patrick Holder) 認為對他而言,化學生物學的吸引力就是在他決定加入一個研究小組之前,能對各領域有接觸的機會。他覺得與傳統的生物學或化學的訓練比較,化學生物學的訓練能讓學生對現今化學與生物學的研究有一個較為宏觀的認識。「你不會對某一個特定的領域有非常深入的認識,」他說,「但是一個受過化學生物學訓練的科學家,具有適當的知識能力和態度,可以從許多不同的領域之角度,而非單一的角度,去尋找一個科學問題的答案。」起初他認為缺乏在一個領域的深入知識,可能會成為尋求答案的一個障礙,但是那種可以對好幾個領域做完整的瀏覽、研究和學習的能力,使得化學生物學家在長期的生涯潛力上超越只能掌握某一知識者所能及。

侯德認為雖然他已邁向一個學術的生涯,但他並不完全確定這是否會是最後的結局。「我個人未來的走向,目前還不是很清楚,因為對一個新興的領域而言,你沒有別人的腳步可以遵循,」他說,「一個化學生物學的學生會駕馭二到三個領域,這種廣度給予學生能力去合成分子,並且將之放入細胞之中。」侯德說:「化學生物學家具有一組用途廣泛的技術,使得他們可以從學術工作航向生技、製藥甚或是材料科學,領域之間的界限正在很快的模糊化。」對他和其他的工作同仁而言,所得的回饋不僅只是推開不同領域間的藩籬而已,他們根本是將之清除,而且在將看似毫無關聯的不同領域結合時,打開了新的研究領域。這種願意去開拓完全沒有開發之領域的精神,導致 吉斯林教授描述那些在化學生物學的工作者為「無懼的,他們已經麻痺了,因為他們本來就是以一種跨領域的方式訓練出來的,而且他們現在正在那個學習曲線上斜率最高的部份。化學生物學是一個充滿活力的領域,而且正吸收了一些頂尖的年輕人,在這個領域受過訓練的學生,可以進入各種不同的機構工作,因為有太多的趣味在生物的這一邊以及化學的這一邊。」

「化學生物學仍然讓人覺得非常的熱門而且刺激,」克雷克森說,「我個人的背景是蛋白質工程,一個由技術所驅動的方法,有些人認為現在它已經不像是個領域,而只是一種技術。化學生物學將會如何的演變是很值得注意的,不過徵兆的顯示是非常樂觀的,而現在已經有一些訓練課程的出現,產生一批在化學生物學中成長的新一代科學家。」