2010年諾貝爾獎簡介

 

蔡蘊明譯

2010年十月七日(歡迎轉載,但請註明出處)

 

本文譯自諾貝爾化學獎委員會公佈給大眾的新聞稿:

http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2010/info_publ_eng_2010.pdf

若需要進一步的資訊,請至以下網頁點選:

http://static.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2010/Sciback_2010.pdf

 

ㄧ個化學家的強力工具

 

對具有複雜結構的化學品之需求越來越高,人類需要新的藥物來治療癌症或阻止致命病毒在人體內的毀滅性破壞,電子產業正在尋找能放光的化學物質,農業則需要能保護作物的化學物質。2010年的諾貝爾化學獎,賞給了一項工具,它以非常有效率的方式增進了化學家的能力,來滿足上述的需求,這項工具就是:鈀催化的交叉偶合反應。

 

1980年代末期,在加勒比海的潛水夫取得了一種名為 Discodermia dissoluta 的海綿,那是一種在33公尺的深處所找到的一種沒有眼睛、嘴巴、胃和骨頭的小生物。頭一眼看去,它很原始,但由於無法躲避敵人,使得 Discodermia dissoluta 以及其它的海綿精通了化學,它們具有令人稱奇的能力去製造巨大且複雜的化學分子,這些分子具有毒性而能讓它們避免其它的生物掠食。

 

研究者發現許多這類的毒物具有醫療效果,它們可作為抗生素、抗病毒或消炎的藥物。例如初期的一些測試顯示,由 Discodermia dissoluta 分離出的 discodermolide 有機會在未來成為一個化療的藥物,在它許多的性質中,包括了在試管中可以阻止癌細胞的增生。

 

移除一個重要的障礙向前推進

經過許多深入的研究,科學家已經證實了discodermolide如何與紫杉醇 (Taxol,一個現在全球最常使用的抗癌藥物) 以相同的方式打敗癌細胞。發現一個這麼有潛力的化學物質的確是非常令人雀躍的,但如果沒有2010年的諾貝爾獎所推崇的發現,discodermolide的故事可能就結束在那裡 (圖一),進展可能因為缺乏足夠的物質而停頓,因為不可能從這樣一個從加勒比海的深海中取得的微量物質,來發展成為有效的藥物。所幸由於理察海克(Richard F. Heck)根岸英一(Ei-ichi Negishi)鈴木章(Akira Suzuki)等人,在化學家的工具盒中所加入的鈀催化的交叉偶合反應,化學家現在能夠以人工的方式製造discodermolide根岸發展的反應乃為其合成的一個關鍵步驟。其他的科學家們進一步的提高整個製程的效率,終於能得到足夠的discodermolide來對罹癌的病人進行臨床測試。

 

 

雖然只有在未來才能知道discodermolide是否能成為救命的藥物,但不論如何,有許多的例子顯示天然化學物質啟發了化學家的研究。在有機生物體中都存在的許多化學分子常被稱為有機化合物,它們都是由碳原子組成其基本的結構骨幹,我們可以說碳與碳之間的鍵結是為生命的根本,它對化學家的重要性,可以從到目前總共在這個領域所給過的五次諾貝爾獎來顯示。之前的四次包括了1912年的格林納反應(Grignard reaction)1950年的狄耳士-阿爾德反應(Diels-Alder reaction)1979年的費替反應(Wittig reaction),以及2005年的烯烴複分解反應(olefin metathesis)

 

碳原子的約會地點

鈀催化的交叉偶合反應是非常獨特的,因為它可以非常精準的在溫和的條件下進行。過去化學家必需使用活性很高的物質來驅動兩個碳原子間的反應,這類化學物質雖可達成任務,但是其碳原子也會與其它的碳原子作用而得到無用的副產物。當化學家要製造如同discodermolide般的巨大分子時,需要經過許多的步驟來達成,如果那些浪費掉的副產物過多,最後將無法得到足夠量的最終產物。

 

在鈀催化的交叉偶合反應中,科學家用鈀這個元素來作為碳原子的約會地點,碳原子連接在鈀原子上,使得碳原子相互靠近而容易反應,鈀原子扮演了一個催化的角色,但本身不會消耗。

 

由工業製程得到的靈感

運用鈀作為催化劑的可能性,在1950年代引起大家的興趣,當時的一個德國的瓦克化學股份有限公司 (Wacker Chemie AG) 開始運用鈀來將乙烯轉換成為乙醛,乙醛是製造油漆中的黏合劑,塑膠軟化劑,以及醋酸之重要原料。

 

 

理察海克當時在美國達拉威爾的一間化學公司任職,由於化工界對於非常成功的瓦克製程(Wacker-process) 越來越好奇,他開始用鈀作為催化劑來進行實驗。在1968年他開始發表了一系列成功的論文,其中他展示了 (圖二) 如何將一種碳原子的環狀物連接到一個較短的碳鏈上而得到苯乙烯(styrene),那是聚苯乙烯塑膠的主要原料。四年之後他進一步的發展了這個反應,如今稱之為海克反應(Heck reaction),已經成為建立碳原子間的單鍵方法中最重要反應之一。例如它被運用在大量製備消炎止痛藥拿百疼 (naproxen),還有氣喘治療藥物montelukast (中文藥名:欣流咀嚼錠),以及一種在電子業用的化學物質。

 

一個有機化學的神奇數字

為了瞭解理察海克的發現之重要性,我們需要跳入原子的世界,進入圍繞在原子核周圍的電子雲中。電子常被圖示為繞在原子核外旋轉的一些小粒子,實際上較正確的看法是一個帶負電的雲層,包覆著帶正電的核。

 

在核的周圍有一些不同層次的電子雲,較大的原子具有較多的雲層,化學家對於在最外面的雲層最有興趣,因為所有的化學反應基本上都在企圖讓這個雲層完整。在有機化學中最重要的幾個原子:碳、氧和氮都較小,它們在最外的一層都需要有八個電子,因此八可視為有機化學的神奇數字。

 

碳原子的基本形態中最外層只有四個電子,因此它極力企圖與其它原子連接,透過化學鍵達到電子的共享。例如在最簡單的有機分子甲烷 (methane) 中,碳原子與四個氫原子共享電子,如此其最外面的電子雲層可以完整而滿足。

 

愚弄一個滿足的原子

當化學家製造一個如 discodermolide 般複雜的分子時,他們會採取捷徑,利用已經存在的小分子作為合成的塊材,不過要將這些小分子連接起來是說比做得容易。在這些小分子中的碳原子,已經與其它的原子共享電子,它們最外層已經有了八個電子,因此很穩定,沒有理由與其它分子中的碳原子反應。

 

化學家的任務就是去弄醒碳原子,使它願意與另一個碳原子反應。1912年的諾貝爾獎得主維多格林納 (Victor Grignard) 找到一個解決方法,運用各種化學伎倆,他將一個鎂原子接在一個他希望使之活性增高的碳原子上,鎂在它的最外層具有兩個電子,而且希望把它們都丟棄,因此在這個被稱為格林納試劑 (Grignard reagent) 的分子中,鎂原子最外層的兩個電子會幾乎完全偏向碳原子一方,就好像碳原子最外層多加了電子一般,使得碳原子核的正電荷與核外的電子雲的負電荷數不均,碳原子變得不穩定,因此會尋找另一個原子形成鍵結。

 

精準度 架構巨大分子的關鍵

格林納偶合碳原子的方法在化學上極端的重要,但是當需要合成巨大而且結構複雜的分子時,這個方法有其限制,這個格林納試劑中的碳原子之行為不易預測,當它碰到數個原子皆可與之反應時,將會產生太多無用的副產物。

 

鈀催化的交叉偶合反應,透過其精準度解決了這個問題。當碳原子們在鈀原子上相遇,化學家不需要將碳原子活化到格林納試劑的程度,這使得副產物較少而反應更有效率。

 

不像格林納試劑那樣,理察海克開使運用一種稱為烯類的化合物,在烯類化合物中的碳原子本來就有一些活性,當它接著在鈀原子上時變得更容易與其它的碳原子結合。

 

1977根岸英一發展了一個格林納試劑的變化形式,將其中的鎂改為鋅,鋅上的碳原子活性變得較低,但是鋅原子將碳原子傳送到鈀原子上,當碳原子在鈀原子上遇到另一個碳原子時,二者較易偶合 (圖一)

 

兩年後,鈴木章運用硼這個元素,它是一個目前最溫和的活化者,而且比鋅的毒性還要低,這在運用到大量的製程時會是一項優點,例如鈴木反應被運用在一個保護農作物不被菌類侵害的化學物質的工業合成上 (上千噸)

 

 

如今海克反應根岸反應鈴木反應對化學家相當重要,一個最令人嘆為觀止的例子,是將鈀催化的交叉偶合反應運用在試管中合成菟葵毒素 (palytoxin) ─ 一個化學世界的恐龍 (圖三),它是一個天然存在的毒物,首次於1971年在夏威夷的一種珊瑚中分離出來的。菟葵毒素是由129個碳原子,223個氫原子,3個氮原子,及54個氧原子組成的。在1994年,科學家設法在試管中將它製造了出來,其中就靠了鈴木反應的幫助。

 

類似菟葵毒素這麼具有挑戰性的製造,迫使化學家去微調他們的工具。再者,為了研究的目的,能在試管中重新製造出天然物是很重要的,當科學家找到一個新的分子時,他們運用不同的化學方法來鑑定原子間相互的位置關係,不過唯一證實其結構的方法就是以人工的方式重新製造它,然後與天然物相互比對。

 

一個搜尋新藥的工具

從本文一開始介紹的有關海綿的故事很明顯的可以看出,鈀催化的交叉偶合反應是在搜尋新藥上的一項利器,當今全世界的科學家將海洋當成一個大藥舖,他們從海洋的生物中分離出了上千的化學物質,而這些物質啟發了更多的科學進展。除了discodermolide,鈀催化的交叉偶合反應也幫助化學家人工合成了diazonamide A,一個源自於菲律賓的海鞘類動物。在實驗室的測試中,diazonamide A被證實可對抗大腸癌細胞。另一個例子是dragmacidin F,那是一個從義大利海岸邊生長的海綿中分離出來的。初步的實驗顯示,dragmacidin F皰疹病毒愛滋病毒有效用。

 

化學家也運用鈀催化的交叉偶合反應來修飾天然藥物的結構,以增進其藥效。一個例子是萬古黴素(vancomycin),它是在1950年代首次從婆羅洲叢林的土壤樣品中分離出來的。現在萬古黴素被用在對抗MRSA (超級金黃色葡萄球菌) 以及腸球菌 (enterococci),這些細菌對我們常用的抗生素已經產生了抗藥性。這兩種細菌通常是無害的,但是它們會感染傷口,並會造成移植手術的問題。由於這些令人憂心的發展,科學家企圖修飾萬古黴素的結構,讓它對於抗萬古黴素的菌株也有效。運用鈀催化的交叉偶合反應,科學家創造了萬古黴素的變體,能對付具有抗藥性的細菌。

 

還有更薄的電腦螢幕

電子業也在運用鈀催化的交叉偶合反應,例如用在需要尋找二極體 (diodes) 的更佳光源。有機電致發光二極體 (OLED),包含了會放光的有機分子,在電子工業中它們被用在製造非常薄的電腦螢幕,只有幾個毫米厚。科學家運用鈀催化的交叉偶合反應,來最佳化OLED的藍光材料。

 

永不停歇的進展

海克反應根岸反應鈴木反應對製造更複雜的化學品極為重要之時,其他的化學家們進一步的調整和改進這些方法,其中的一個改進與今年的諾貝爾物理獎有關。在2010年的春天,有幾位科學家宣布他們成功的將鈀原子鋪在石墨烯(graphene)上,所得到的固體物質可以用來在水中進行鈴木反應

 

鈀催化的交叉偶合反應還在發展之中,雖然離理察海克達拉威爾的化學實驗室中開始其實驗已經有40多年了,而且理察海克根岸英一鈴木章三人的發現已經對人類有重要的貢獻,但是從現今在全世界各實驗室中進行的研究發展來看,他們的反應在未來將會變得更為重要。

 

 

譯者後記:

昨日諾貝爾化學獎公佈之前的中午,我與陳竹亭和金必耀教授閒聊了一下可能的獲獎題目,有鑒於日前公佈的物理獎給了做石墨烯的工作,讓人為最近熱門的另一項材料奈米碳管叫屈,但又覺得今年的化學獎還有機會。在這之後我在閱讀最近出版的Organic Letters這份著名期刊時,一如往常般看到許多篇與鈴木反應等相關的運用,心理不由得猜測或許奈米碳管沒得的話,說不定是鈴木。實際上早先在2001年,野依良治 (Ryoji Noyori) 就已經因為鈀金屬催化的不對稱合成反應,得到了諾貝爾化學獎,這使得海克等人得獎的機會好像降低,然而如同上文所述,這幾個反應對有機合成實在太重要了,不能不讓人覺得還是有機會。果然今年得到,真是實至名歸。五月份在美國化學與化工會誌上看到一篇有關人名反應的有趣文章 (http://pubs.acs.org/isubscribe/journals/cen/88/i20/html/8820sci1.html),其中花了很大的篇幅對海克反應溯源,作者還花了一番力氣,找到了現已移居菲律賓的海克做電話訪問,他早於1989年因為研究經費的短缺而被迫退休,現在鹹魚翻身,不能不令人唏噓。就如同那篇文章所訪問的一位教授所言,大家早就欠他一個諾貝爾獎。 鈴木教授 2002 年前曾來台大化學系客座過半年,還開了一門課。97學年度下學期,根岸教授也來台大化學系客座了一個月,並與陸天堯教授合開了一門課,台大化學系的學子們何其有幸,能聆聽這些大師們的講課啊!

 

天乍明,微醺的我,挾著在醉月湖畔經過了一夜化學激情後的慵懶,享受著難得竊來清爽透涼的秋日清晨

 

蔡蘊明謹誌於2010/10/07

 


 

解讀2010年諾貝爾化學獎

蔡蘊明

2010年十月十一日(歡迎轉載,但請註明出處)

 

今年的諾貝爾化學獎表彰的是一種有機合成技術的發現,由於這牽涉到較高層次的化學知識,不是那麼普眾化的,即使修過大學的基礎有機化學也不見得能理解其影響,因此會有一些人問道,這真是那麼重要的技術而值得拿諾貝爾獎嗎?答案是,真的極為重要,而且這個獎給得其實晚了點。但這樣的問題促使了我在翻譯完今年諾貝爾獎委員會公佈給大眾的新聞稿之外,決定再做一點對此課題的介紹。

 

化學家有一種能力是別的領域如物理、材料或生物學家等等不易擁有的,那就是合成化學分子的能力。記得有一陣子很多系所改名,我們幾位教授閒聊時開玩笑說“或許化學系也應該改名為「分子建築學系」,搞不好聯考排名會往上拔升”這雖然是對現況的一點反諷,但不無道理。物理學家著重在物性,以今年的物理獎為例,得獎者取得石墨烯的方式是一種物理的剝離方式。生命科學家研究生命現象,所研究的分子大半多是生命體已經製造出來的化合物,他們主要在研究那些分子到底在生命現象中扮演何樣的角色。化學家在這些領域裡具有一種優勢,那就是他們可以針對原理及需求,設計一些化合物並在試管中製造出來,以改進原有的性能。當科學家發現某種物質具有某些有意思的物理性質時,化學家會去研究這種物質的性質與其分子結構的關係為何,一旦掌握了其機理,化學家就會針對其結構做一些修飾,使得該特性更為彰顯。對於疾病亦是如此,當生命科學家瞭解了一個疾病在分子層次的病因時,是藥學家或化學家去合成一些分子來醫治。一個成功的藥被開發出來時,它能救的生命可以是百萬或是千萬以上,絕不是一個單純的醫生能做到的。可惜現在台灣在藥學系有一個現象,許多學生進藥學系只為了拿一張藥劑師執照,那只需要知道藥理即可,較辛苦但更重要的藥物研發較少人願意從事。許多從生命體內得到的物質,常只能取得微量,要進一步研究其性質則有賴化學家來合成。

 

從上述我的說明,希望現在大家了解了合成化學分子的能力是很重要而獨特的。在眾多的化學分子中,有一類的化合物被稱為『有機化合物』,此名源自於早期這類化合物皆來自於天然的有機生物體,當時的科學家甚至於認為這類化合物是神聖的,除了大自然外不可能以人工的方式製造出來。當然這樣的迷思早被化學家打破,但這類的化合物在生命的體系中常扮演極為重要的角色。它們在結構上有一種特質,那就是一律具有碳原子與碳原子連結而成的結構骨幹,也因此當化學家要合成有機化合物時,碳碳鍵結的建立是非常重要的,這正是成為化學的一個重要領域:「有機合成」的重要目標。

 

化學分子的結構千奇百怪,製造一個分子的方式普遍是由下而上,也就是透過一些小分子相互的連結而逐漸構築出完整的架構,化學家在建立碳碳鍵結時不能只擁有一種方法,因為如果只有一種方法的話,化學家很快就會技窮。那就好像一個工匠,要擁有應付各種需求的工具,才能更有效率的完成其作品。也因此化學家發展了各種各樣的合成方法,來應付可能碰到的各種難題。

 

基本上好的方法要能夠在很溫和的條件執行,產率要很高效率才會好。簡單的計算會告訴你,每一個步驟如果只能達到百分之八十的產率,那麼五個步驟之後總產率就掉到百分之三十。從基本的概念來看碳碳鍵結的生成,通常化學家會去操弄鍵結的極性,要將兩個碳原子連結起來時,會希望一個碳原子上具有正電的性質,而另一個碳原子上具有負電的性質,二者就容易結合。例如1912年的諾貝爾化學獎給的格林納反應 (Grignard reaction),是一個建立碳碳鍵結很重要的方法 (圖一),這個反應需要先製造出一個化合物,其中碳原子與鎂原子連結,由於鎂原子的電負度比碳原子低很多,所以這個碳原子因為電子的偏移,其上會具有相當高的負電荷;這個反應需要的另一個角色是一個具有碳氧雙鍵的化合物,氧原子的電負度比碳原子高很多,電子偏移向氧一方,導致碳原子上會具有相當高的正電荷性質,因此在這個極性的原則下,格林納反應成為一個非常成功的反應,能將兩個碳連結。在大學修習基礎有機化學時,學生都會學到這個重要的化學反應。

 

圖一  利用格林納反應來製備苯烯

 

在七零年代之前,大部分建立碳碳鍵結的方法,以兩個碳原子在結構上所使用的軌域做區分的話,都是牽涉到建立sp3-sp3sp2-sp3 sp-sp3 形式的鍵結,對於建立sp2-sp2 sp-sp2 型態的鍵結是非常困難而且沒有效率的。今年的諾貝爾化學獎得主理察海克1968年開始發表了一系列的研究 (圖二),提供了一種有效率的方法來建立sp2-sp2 型態的鍵結。實際上當年有另一位日本教授 Tsutomu Mizoroki 海克早了一點點發現類似的反應,只不過Mizoroki教授沒多久因病過逝,未能在這個領域多做貢獻。初期的海克反應具有較多的限制,但是由於化學家對這種獨特的反應的重視,越來越多的人投入研究改進,因此到了八零年代就已經開發出許多更為有用的方法。

 

圖二  最初發現的海克反應,以一個步驟在帳面上直接連結了兩個具有sp2 混成軌域的碳。與圖一的方法比較,利用格林納反應製備苯烯需要兩個步驟

 

 

海克反應成功的關鍵在運用了鈀金屬來催化這樣的反應,鈀金屬是屬於過渡族的元素,這一族類的化合物與有機鹵化物(具有碳與鹵素的鍵結)會有一些非傳統的化學反應發生,成就了另外一個重要的領域稱為「有機金屬化學」,它們常可以催化的方式執行許多早期無法做到或沒有效率的反應,這其中鈀金屬是個中翹楚,它的化學可寫出厚厚的好幾本書。回到海克反應中鈀金屬的角色,首先它有一個獨特的反應就是可以插入在sp2 碳與鹵素原子的鍵結之間,鹵素原子在鈀原子上成為一個可以被取代的配位體,碳碳雙鍵正可以取代鹵素原子成為鈀原子上的新配位體,此時兩個被拉近的碳就因 為鈀原子的媒介而連結生成新的碳碳鍵結,鈀原子則脫離恢復原狀,準備進行下一輪的反應。

 

早期的海克反應有一些缺點,因為碳碳雙鍵是由兩個碳組成,當雙鍵是不對稱時(各接有不同的取代基),新的鍵結生成時到底要與哪一個碳反應呢?也就是有位置選擇上的問題,如何精確的控制是努力的方向。鈴木反應在這方面提供了一個很好的解決方案,這個反應中使用了硼這個元素 (圖三),將它接在碳碳雙鍵的其中一個碳上,硼原子會將接於其上的碳碳雙鍵轉移到鈀原子上,如此就解決了位置選擇性的問題。硼的化合物製備不難,毒性不高,適合大量合成,因此變成一個非常熱門的方法。根岸反應則是使用鋅這個元素,扮演與硼類似的角色,但另有其妙處,因涉較高階的化學,此處不多做說明。

 

圖三  一個鈴木反應的運用,此例中的碳碳雙鍵是不對稱的,但是選擇性很好,胺基與溴都沒影響。

 

 

隨著這類反應進一步的發展,到了八零年代末期,傳統的有機合成化學家開始逐漸注意到這類反應帶來的新機會,許多過去不易合成的複雜分子常可運用這種新技術來製備,並且在九零年代蔚為風潮。

圖四  一個常用在有機發光二極體(OLED)中的聚合物材料

 

 

進入了二十一世紀,材料科學逐漸成為焦點,科學家開始追求具有特殊光電性質的材料,有機的小分子以及聚合物受到很大的重視,這是因為有別於無機化合物(通常不含碳元素)的材料,有機的化合物有機會用簡單的塗佈或印刷的方式安置在軟性的基材上,不但易於製造還可以隨意曲折。這些具有特殊光電性質的有機材料在結構上有一個特點 (圖四),那就是具有許多相連接的碳碳雙鍵,這個結構上的特點不就是上述海克反應等所專精之處嗎!因此拜其所賜,具有各種結構的化合物被合成出來接受測試,其性能正不斷的提升,相信在不久的將來,上述提到的夢幻電子產品將會問世。

 

總括而言,今年的三位諾貝爾化學獎得主所發展的合成工具,為有機合成開創了新的機會,導致了革命性的進展,許多過去不易合成的化合物,常可用他們的方法來合成,因此他們的獲獎絕對是實至而名歸的。

 

今年諾貝爾化學獎的公佈,讓某些人認為終於給了真正做化學的人!的確,近年來有好多屆的諾貝爾化學獎給了一些研究生命科學的人,從表面上看,好像化學式微了,然而仔細去看那些得獎的人,他們乃是運用化學的方法來探究生命科學的問題,當然可以稱他們為化學家,如果只從表象去看諾貝爾化學獎的意義,那就太過於膚淺了。例如最近有人問我有關2003年的諾貝爾化學獎的離子通道問題,他不能理解為什麼水分子就不能通過,這樣的疑惑就是沒有化學作為基礎而產生的。近年來奈米科學受到注重,許多其它學門的人或許會覺得那裡面的化學很容易做,照著處方很輕易的就可以做出來,所以化學也沒什麼困難,然而如果忽略了化學就沒有辦法去理解裡面牽涉的化學原理,也就沒有辦法去設計新的材料,說實在的,現在研究材料科學不多學些化學,那就只能在一些物理性質上打轉了。從諾貝爾化學獎近年給獎的趨勢來看,跨領域的研究之重要才是其精神之所在。反過來看,研究化學的人如果忽略了其它的領域,那麼他們也會喪失領先的機會。

 

當然化學堶掄椄O有許多的研究領域,是外人從表象看不出其所以然的東西,今年諾貝爾化學獎得主所做的研究,必須對有機合成這個領域有所瞭解,才能知其偉大,這也是我為文解說的目的。

 

參考資料

1.      Bäckvall, J.-E. 諾貝爾化學獎委員會公佈的科學背景資料: http://static.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2010/Sciback_2010.pdf

2.      圖三例: Illig, C. R.; Ballentine, S. K.; Chen, J.; DesJarlais, R. L.; Meegalla, S. K.; Wall, M.; Wilson, K. 專利 US2007/249649 A1, 2007.