背景
現代製藥產業和有機化學理論誕生於十九世紀近代歐洲,繁榮於二戰後人才和資金充沛的美國。生技製藥產品攸關人體健康和病患安全,因此這個產業一直被各國政府高度監控。
歷史上不難找到以悲劇收場的不良事件,因此監管也有越來越嚴格的趨勢。除此之外,藥物開發也充滿未知的風險,就算細胞或動物實驗再好,也一定要透過臨床實驗才能知道藥品對人類的藥效(Efficacy)。據2011-2020年的統計,成功進入臨床實驗的候選藥物(Candidate Drug, CD)之中,只有7.9%可以通過完整三期臨床實驗和監管單位的審查。整個開發過程通常耗時十年,因此不難想像全部過程費用是以十億美金($ Billion)為單位來計算 (Figure 1)。
Figure 1a. 2011-2020年間臨床實驗到核准上市各階段候選藥物的通過率。
從左到右依序為:(1) 臨床一期到二期、(2) 臨床二期到三期、(3) 臨床三期到新藥申請遞件以及 (4) 遞件申請到核准
附註: New Drug Application, NDA, 適用於小分子藥物;
Biologics License Application, BLA, 適用於大分子生物製劑,如抗體或蛋白質藥物。
Figure 1b. 2011-2020年間臨床實驗個階段平均開發時間。
Source: Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020 © BIO | QLS Advisors | Informa UK Ltd 2021
藥物開發中的製程化學
以小分子藥物開發為例,當候選藥物進入臨床實驗階段,就是製程化學發揮所長的時候。藥廠或是生技公司裡通常會有自己的製程開發(Process Development, PD)部門。這個部門依公司規模可能有所不同,主要任務不外乎是對藥品中最重要的原料藥即藥效活性成分(Active Pharmaceutical Ingredient, API or Drug Substance, DS)進行以下操作:(1) 改良優化來自於藥化實驗室的藥物化學合成路徑(Medicinal Chemistry Route)或是單元操作,以至於可以實現 (2) 有效率且安全地放大製程量產(Scale-up Campaign)。(3) 接下來會透過一連串設計實驗 (Design of Experiments, DoE)進行製程鑑定(Process Characterization, PC),徹底地了解製程的邊界條件(Edge of Failure),訂定正常操作範圍(Normal Operational Range, NOR)和標準作業程序(Standard Operational Procedure, SOP),以確保製程的產率、良率和品質再現性。
經過這些努力,開發出的商業製程(Commercial Process, CP)就準備好可以進入生產。如果藥廠或是生技公司沒有自己的生產設備,通常會藉由技術轉移(Technology Transfer, TT)請代工廠(Contract Manufacturing Organization, CMO)進行量產。
首先,工廠員工會在先導工廠(Pilot plant)進行1~10公斤級的量產以熟悉SOP指示的操作,之後會在生生產工廠(Production Plant)進行工程測試(Engineering Run) ,並經由一連串壓力測試來尋找此製程在該工廠中進行目標產量(50公斤級以上)生產時會遇到的問題並決定相對應的操作,並由此基礎製做出這個候選藥物在該工廠的專屬製程。製程化學家在這些過程中有時會需要進工廠監工或幫忙解決工廠化學上出現的突發問題。最後,該工廠會用其專屬製程進行三次候選藥物的目標產量生產,確保再現性並以此結果完成製程認證(Process Performance Qualification, PPQ)。在申請新藥上市的文件中,這些紀錄會彙整成CMC(Chemistry, Manufacturing, and Control)文件,用以說服各國的監管機構(例如: 美國FDA, 歐盟EMA, 日本 PMDA, 台灣TFDA, 中國 CFDA )依照這個製程所製造出來的藥物是穩定且高品質的(Figure 2)。
Figure 2a. 製程開發常見的流程和生產數量級。此圖出自於代工服務廠MilliporeSigma的官方網站。
- CDA: Confidential Disclosure Agreement (代工保密條款)
- GMP: Good Manufacturing Practice (優良作業規範)
- CoA: Certificate of Analysis (產品出廠前的分析證明)
- TSE/BSE: Transmissible Spongiform Encephalopathy/Bovine Serum Albumin (這是要確保產品沒有受到狂牛症蛋白汙染)
Source: MilliporeSigma website
Figure 2b. 製程開發沒有盡頭,但是可以用以下品質 – 成本 – 速度三角模型來權衡著重的目標。
Source: Chemical Process Research and Development in the 21st Century: Challenges, Strategies, and Solutions from a Pharmaceutical Industry Perspective, Acc. Chem. Res. 2009, 42, 5, 671-680
從藥品上市之後到專利過期前,也是PD部門的守備範圍,稱為產品生命週期管理(Life Cycle Management, LCM)階段。一個商業製程在這時可以有很多不同的更新版本,如果藥品上市後還有更好的製程想更換,也是可以提出申請,繼續以更有效率的製程供應市場需求。有時候我們也喜歡利用LCM期間進行新的嘗試,比如說引進新技術(酵素合成、流動化學、自動化生產等等)、使用新起始物(不同鹽類、不同晶型等等)、引進新條件(操作順序修正)等等,這樣一來,可以在比較沒有同業競爭壓力的情況下,增加自己的經驗(in-house know-how),維持技術上的優勢 ,哪怕失敗了還有原本的製程可以供應原料藥。
製程化學家需要的能力及有機化學人擔任製程化學家的優勢
製程部門是生產的單位,面對的是產線和真實世界的挑戰。這是個很理性、很數據導向的職場,所有的決定都需要有相對應的證據做支持(Data-Driven Decision Making),因此,能分析問題、有效溝通和提出解決方法是製程化學家最被看重的能力。
製程部門裡的科學家最常見的有三種背景:有機化學、分析化學和化學工程。一個產品的合成路徑通常是四到十步不等,我們通常會為產線中的候選分子組成執行小組,由一位產品經理(Team Lead/Project Manager)帶著三到四位有機化學背景的製程化學家工作,每位化學家會被分配到一到兩個合成步驟(視單元操作數量而定),成為該步驟的執行者 (Step Lead),負責在實驗室裡用化學原理優化反應條件。每位有機化學家會搭配一位分析化學家,幫忙開發各種分析方法和有系統地收集資料,最後又會有一到兩位化學工程師,幫團隊執行模擬、建立模型、規劃DoE或是解決放大生產會遇到的工程問題,例如:冷熱交換、攪拌應力、結晶條件或蒸餾模型等在實驗室量級常被忽略,但在工廠會有影響的單元操作。這裡不難看出我們有機化學人在團隊裡扮演的是執行者和整合者的角色,這對歷經過研究所訓練的我們來說算是再熟悉不過了。如果說和學校裡有甚麼不同,大概就是多了很多跨領域的溝通和協調,還有一定要有時間進度和資源規劃的概念,畢竟這些都是成本,而製程化學的本質就是在挑戰成本。
我非常感謝化學系和研究所紮實的實驗訓練讓我可以勝任這份工作。尤其是實驗課裡學到的操作流程:從事前收集資料、熟悉步驟、架設儀器、執行實驗、分析樣品、寫報告等這一連串過程,基本上就是我現在工作的日常。現代科技和儀器日新月異,要跟上業界動向也非常重要。我其實非常喜歡系上書報討論的傳統,它的目的是要讓研究者能主動接觸新知,因為學校學到的知識通常在畢業後就會慢慢過時,主動看論文或是參加研討會,才可以確保觀念和技術與時俱進。再者,有機化學研究少不了”要試才知道”、”有證據才相信”的求真精神、還有視實驗失敗為經驗累積的”Can-Do Spirit”,這都是我在求學和研究中學到的重要態度。
製程化學家需要甚麼樣的特質和著重哪些成果表現,可以從製程化學界最常參考的以下兩本期刊中略知一二:美國化學會(ACS)出版的Organic Process Research & Development (Org. Process Res. Dev. / OPR&D) 和英國皇家化學會(RSC)出版的Reaction Chemistry & Engineering (React. Chem. Eng. / RCE)。這邊有許多工業界精彩的個案分析和量產技術介紹,基本的格式和對數據的要求除了比照有機化學老牌期刊The Journal of Organic Chemistry (JOC) / Organic Letters (OL)之外,也鼓勵發表發展過程中失敗的嘗試和有關於操作安全的數據,最後也會要求有公斤級以上的合成展示。我很喜歡這兩本期刊的內容,不但再現性高,參考價值很高,大部分的時候也可以領會到不同團隊在面對各式各樣奇怪挑戰時的創意。其實一個候選藥物最後能不能成功上市,比較像是生物和運氣的問題,不代表製程化學不好。有時候好的製程也要等候選藥物上市了,或專利通過之後才能發表。不過總體來說,我遇到的同行對發表和分享都抱持著正面的態度,畢竟誰不想找到有共鳴的欣賞者呢?
對於分享和交流這點,也不得不說群聚效應的好處。波士頓地區藥廠和生技公司林立,ACS與Gordon Research Conference 在天氣好的春夏兩季往往會辦很多精彩的研討會。美國東岸的波士頓位於美國西岸和和歐洲之間,往往是這兩地同事們折衷的開會地點。原本在東岸其他州例如紐澤西、北卡羅來納或是西岸加州的藥廠,大多在波士頓地區也都有成立分部,以便進行人才招募或是產學合作。近年來,波士頓地區劍橋市北方的舊工業地帶正在進行大規模的再開發案,會規畫出更多實驗室和生技廠區。研發總部本來位於日本的武田(Takeda)製藥、法國的Sanofi以及英國的AstraZeneca也紛紛將研究中心遷移至此。相信未來這個區域的研發會更加活躍。
製程化學的未來
近年來由於氣候變遷、貿易保護主義還有Covid-19疫情的影響,以往全球化的供應鏈模式受到很大的挑戰。以美國生技製藥業為例,也會想把原本外包(中國和印度為主)的業務漸漸移回法規和文化比較接近的北美或是西歐國家,或是至少回到公司或集團內部的生產網路,以減少不必要的成本。當然,這種業務轉移產生的人力成本和已開發國家嚴格的環保和安全法規也迫使公司要繼續創新,以因應現況。這就是為什麼近年來綠色化學、實驗室自動化、工廠4.0、酵素反應、流動化學、電化學、光化學以及生質材料的運用會這麼引人注目。很多時候一個行業能不能進步,需要有想打破現狀、好還要更好的創業家精神。當然,創新往往伴隨著阻力,接下來就是要看製程化學家們怎麼整合現有資源,好好溝通願景和做出最好的決定。
結語
生技製藥業中的製程化學家是有機化學家很好的出路,如果很喜歡實驗室環境、操作儀器、整理數據以及和不同背景的化學人/化工人一起工作,服務病患,這是一個很有成就感的工作。有鑑於以往在台灣求學時,能夠接收到這方面的第一手資訊非常有限,希望透過這些經歷分享,讓大家認識或是更了解這個領域,進而把這條路當作一個可能的職涯選項。
作者
謝効吾 (Hsiao-Wu Hsieh)
- 作者現職為美國安進公司(Amgen)的製程化學家,旅居於美國麻州波士頓。
- 臺大B92級化學學士、R96級有機組化學碩士。博士班於加州大學戴維斯分校(University of California, Davis)專攻醣類癌症抗原的合成方法學和全合成應用;博士後於諾華生醫研究所(Novartis Institutes of BioMedical Research, NIBR)和麻省理工(Massachusetts Institute of Technology, MIT )研究流動化學(flow chemistry)在優化光化學反應的應用。
- 喜歡台灣茶、台灣小吃和日本料理。業餘愛好是游泳、健行,以及和太太一起享受和規劃鐵道便當溫泉旅行。